当mRNA遇上CAR-T，能否开启CGT行业新征程？

李昀 | 撰文

高翼 | 编辑

一周前，科济药业和Moderna合作的新闻在行业内掀起了小小的震动。

8月21日，科济药业宣布其与Moderna已启动了一项合作协议，以研究科济药业的Claudin18.2 CAR-T候选产品（CT041）与Moderna试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的组合效果，主要围绕临床前研究和I期临床试验展开。

对于这项合作，行业内人士普遍给出了“非常厉害”的评价。“Moderna是行业里公认的创新第一梯队，这两年他们一直在丰富自己的癌症疫苗组合。这次的机会，不仅是给了科济这一家公司，也是给了CAR-T整个行业。”一名细胞与基因治疗的行业人士说。

长期以来，CAR-T一直处于叫好不叫座的尴尬困局中。一方面，它依旧是目前癌症治疗、尤其是血液瘤治疗中临床数据最佳的技术路线；另一方面，它停顿在了产业化和商业化这两座大山面前：扩增技术不成熟，高生产成本使得其可及性也不高。

而如今，这则合作消息也许给了CAR-T行业一个反思定位的契机：独立出道不行，但是可以考虑成团出道。在既有的环境里难找到突破的时候，只能重新收拾行装，去探索新的方向。

CAR-T和mRNA的技术原理其实非常类似，也都属于细胞与基因治疗的大赛道。“两者都是通过免疫作用来治疗癌症，区别在于送药是体内还是体外。但是去年一项小鼠实验成功实现了在体内制备T细胞，所以未来两者的边界会越来越模糊。”上述行业人士说道。

两者的接轨，不代表可以互相取代。mRNA不像是基于病毒载体的体外重编程CAR-T，一直存在稳定性问题。在上述提到的小鼠实验中，mRNA在T细胞内存活了不到一周时间，虽然足够减轻心脏纤维化等一系列问题，但明显对于肿瘤类疾病的治疗，还远远不够。

也因此，两者目前正迫切地需要彼此。mRNA技术可以通过编码CAR-T细胞靶向的抗原来扩增CAR-T细胞，由此成功制造出癌症疫苗；与此同时，mRNA带来的免疫增强效果，也会在一定程度上弥补目前CAR-T工艺环节中细胞质量和数量的难题。

在这个意义上，两者的联合，也许可以在目前整体黯淡的生物医药市场，被视作一种亮色调的启示：一项技术的价值，也许会在暂时迷失在暂时的困难中，但最终会在整个行业的长远趋势中得到体现。

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安全性的保险

mRNA技术和CAR-T结合的案例不是新鲜事。

无论是此前宾大的研究员利用mRNA技术在体内制造CAR-T细胞登上Science，还是后面BioNtech自己利用mRNA疫苗产品联用CAR-T用以增强后者疗效，二者都曾经碰出过一些火花。从目前的的数据看，这两项技术结合最大的好处是安全性好，但生存上的获益，仍需要更多的数据出炉。

目前，科济药业的CT041处于临床Ⅱ期阶段。在Claudin18.2这一靶点的临床进展上，仅落后于单抗药物Zolbetuximab。

根据公司在2022年ASCO会议上公布的披露的数据，CT041的表现尚佳：临床针对的是至少二线治疗失败或不耐受的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者，14例患者的中位随访时间为8.8个月，有8例（57.1%）在首次输注后即达到部分缓解，ORR和DCR分别为57.1%和78.6%，mPFS和mOS分别为 5.6个月和10.8个月。

但Ⅱ期的成功的意义实在有限，CAR-T的实体瘤临床进入Ⅲ期极容易失败，尤其是在让所有药企如履薄冰的安全性问题上。

比较常见的CAR-T不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANs），而在实体瘤的治疗中，风险名单上还要加上巨噬细胞活化综合征（MAS）、葡萄膜炎等，近年来受试者死亡的事件不算罕见。

常见的实体瘤靶点也会在正常组织中表达，或引起严重的脱靶毒性。虽然Claudin18.2 特异性较好，但依然在胃黏膜的分化上皮细胞这样的正常组织中有表达。在CT041的临床中，约95%的患者发生CRS，均为1级或2级——毕竟这还在大规模入组之前，已经不算是一个太好的数据了。 

因此，这次科济和mRNA疗法的合作，也算是给可能面对的临床安全性问题上了一道保险。

mRNA疫苗的好处在于可以多次注射，持续激活CAR-T细胞，从而可以减少初次给药剂量，最大程度地避免CRS细胞因子风暴的发生。

BioNTech的 CAR-T+CARVac癌症治疗组合就取得了不错的安全性数据：在22名患者中仅出现了1例CRS和1例ICANs神经毒性，并且很快得到了解决。

因此，科济和BioNtech的合作，除了商业上的正常BD交易之外，从临床上来看也有一定的正向意义。

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血液瘤之外

CAR-T行业今年的好消息不止于此。但在内卷的环境下，好消息也是坏消息。

7月20日，强生发布二季度财报，显示：与传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法Carvykti销售额1.17亿美元，上半年合计销售额1.89亿美元，合13.5亿元人民币，按照分成传奇生物可以获得9450万美元收入，合6.75亿元人民币。

Carvykti是全球第2款获批的BCMA CAR-T。BCMA和CD19、CD22一样，都是血液瘤治疗的热门靶点。每年血液瘤新发患病例在所有肿瘤病例中占比不到10%，但在全球所有开展的CAR-T研究中，72%是针对血液肿瘤展开的。

“目前的血液瘤市场卷得不行不行的，尤其是自体。现在血液瘤的故事在融资市场挑战很大。虽然BCMA的效果很好，但后来者更多只能是me too、 me better。”一名行业上游供应商说。

据不完全统计，我国在研的BCMA-CAR-T项目有48个，占全球总数的64%。国内目前已经有3款 BCMA CAR-T 产品提交上市，其中也包括科济药业CT053。但是有传奇的Carvykti这款公认的best in class珠玉在前，这些同靶点产品想要卖出一片自己的天地，比过去更难了。

面对这种内卷，虽然目前CAR-T行业依然被血液瘤管线占据，“但每个公司或多少都要有实体瘤的储备。”其中，科济药业算是转身最早的企业之一。“一开始也是纠结过（要不要继续做血液瘤），但他们很早就主力做Claudin18.2在胃癌上的应用了。”

Claudin18.2是一种泛癌症靶点，在近70-80%的胃癌患者中有表达。这一新靶点在最近几年引起行业关注，单抗、双抗、ADC都有布局。但是全球迈过三期临床阶段的不多——其中进展最快的单抗Zolbetuximab刚刚在今年的ASCO上公布了三期报告。

而对于CAR-T行业来说，Claudin18.2会更陌生一些。目前全球在研管线有十几条，但其中三分之二处于临床前阶段。

其中一个主要原因，就是做实体瘤的CAR-T，比起血液瘤更难。

和血液瘤相比，实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）很少，数来数去也就只有CEA、HER2、GPC3、EpCAM，Meso,MUC1,GD2这些抗原靶点。同时，实体瘤更易形成肿瘤微环境，抑制免疫作用发生，不利于CAR-T细胞存活。

但mRNA技术可以缓解这种不利。

去年4月，BioNTech公布了CAR-T+CARVac联合治疗CLDN6+实体瘤的I/II期临床初步数据。其中， CARVac作为一种CAR-T细胞扩增mRNA疫苗，能选择性让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。

可以说，mRNA行业的成熟发生在CAR-T行业出走血液瘤的档口，显得正当其时。“疫情快速催熟了这个行业，” 一名关注mRNA赛道的投资人说到，“尤其是在递送和修饰技术的加速上。这些企业也就有了更大的野心。”

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mRNA的抉择

据上述投资人回忆，从去年开始，行业内各种动作明显变多。“这些mRNA公司在疫情中积累了大量资本，在疫情后需要通过合作、投资、收购等等方式进行利用。”

其中最具有代表性的Moderna，就开始加强和中国市场的连接。

上个月，公司在上海举行了投资协议签约仪式，正式落户中国。公司CEO Stephane Bancel提到，进入中国的目标之一，就是“希望与中国顶尖大学以及科研实验室合作研发，同时尽可能将所有的产品都在中国进行临床试验，并以安全的方式推向市场。”

从去年开始，Moderna就向中国药企递出橄榄枝。

11月，公司宣布与和铂医药签订合作协议，取得后者重链抗体HCAb技术平台的授权，用于开发基于核酸的免疫疗法。根据协议，Moderna将支付600万美元预付款，以及5亿美元里程碑金额，加上一定比例的销售分成。

“虽然科济的CT041属于同类产品的第一梯队，本身就有实力；但是这次合作能达成，很大程度上也依赖于Moderna开始关注中国市场。科济本身在上海就有两家工厂，Moderna来了之后，给两者的合作提供了很大的便利。”上述投资人说。

而行业内的另一龙头BioNTech，也在上个月频频传出和中国药企达成开发协议的消息。

7月11日，道尔生物宣布将授权给BioNTech，针对一个未被披露的靶点进行研究、开发、制造和商业化。7月20日，普米斯生物和BioNTech达成战略合作，授予一款临床前阶段双抗和一款临床阶段单抗的独家选择权。

除了在华市场外，mRNA企业另一种寻找增长点的方式，就是对各种癌症联合疗法的开发。

“mRNA走哪种联合路线更好，在业界一直存在争议。但这对于产业来说不是一个问题，因为它目前主要承担辅助作用，不管哪一种路线都有增益。现在临床进展速度比较快的是和单抗的联合使用，但是随着这几年其他技术在不断成熟，尝试更多元了。”上述投资人说。

在4月的AACR上，Modern公布了肿瘤疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤患者的IIb期研究结果，数据显示与Keytruda单药相比，无复发生存期这一主要终点达到有显著的统计学意义和临床意义改善。

在单抗联合用药上，入局者还包括BioNTech/罗氏的BNT122+阿替利珠单抗、BioNTech/再生元的BNT116+西米普利单抗、以及国内新合生物/信达生物的SM-Neo-Vac-1 +信迪利单抗。

CAR-T是单抗之后，另一个正在拓展的联合方向。但T细胞能应对的实体瘤有限，因此目前还有针对其他免疫细胞，例如CAR-NK、CAR-M等的联合疗法。更小众一点的，还有基因编辑和溶瘤病毒的联合路线，但目前都处于临床前开发阶段。

总的来说，不管是CAR-T还是mRNA，或是ADC、单双抗，技术之间的联合使用都是这两年不可避免的大趋势。

当每个赛道的FIC、BIC已经坐定，后来者只能去走1+1大于2的路了：只要临床效果能更上一层楼，即使只是起到辅助作用，也能够证明产品本身的价值。在某种程度上，这是对既有治疗技术”估值的一种消化”，也是在新的治疗革命出来前，制药公司能去探索的一大方向。

参考文献：

1、花样太多的mRNA+CAR-T，新的1期成绩不佳，闲谈Immunology

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李昀：liyun940820

内容合作：易   水 17610790527

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